Fazy badań klinicznych: jak leki trafiają do apteki

Kiedy czytamy, że substancja „znajduje się w drugiej fazie badań”, brzmi to niemal jak „wkrótce pojawi się w aptekach”. W rzeczywistości większość cząsteczek na tym etapie nigdy nie staje się lekami. Redakcja wyjaśnia, co dzieje się w każdej fazie badań klinicznych, jakie pytania one rozstrzygają i dlaczego ta długa droga jest główną gwarancją bezpieczeństwa pacjentów.

Etap przedkliniczny i zezwolenie na badania

Droga każdego leku zaczyna się od poszukiwania celu — białka, receptora lub enzymu, wpływ na który może zmienić przebieg choroby. Następnie chemicy syntetyzują tysiące cząsteczek, z których wybiera się te, które najlepiej oddziałują z celem, mają akceptowalną stabilność i potencjalnie mogą się wchłaniać w organizmie.

Wybrani kandydaci przechodzą badania przedkliniczne: eksperymenty na komórkach i zwierzętach oceniające aktywność farmakologiczną, toksyczność przy podaniu jednorazowym i wielokrotnym, wpływ na funkcje rozrodcze, genotoksyczność. Właśnie na tym etapie odsiewa się większość cząsteczek.

Wyniki badań przedklinicznych składa się regulatorowi wraz z planem pierwszego badania na ludziach. W USA jest to wniosek IND (Investigational New Drug), w UE — wniosek o zezwolenie na badanie kliniczne. Regulator i niezależna komisja etyczna oceniają, czy ryzyko dla ochotników jest uzasadnione.

Zasady etyczne badań na ludziach sformułowano w Deklaracji Helsińskiej Światowego Stowarzyszenia Lekarzy, a standardy prowadzenia — w wytycznej dobrej praktyki klinicznej ICH E6. Wymagają one świadomej zgody, ochrony uczestników i niezależnej kontroli jakości danych.

Faza I: bezpieczeństwo i farmakokinetyka

Pierwsza faza to pierwsze podanie leku człowiekowi. Z reguły bierze w niej udział kilkudziesięciu zdrowych ochotników, choć w przypadku leków onkologicznych i niektórych innych badania od razu prowadzi się na pacjentach. Głównym zadaniem jest nie udowodnienie skuteczności, lecz ustalenie, jak człowiek toleruje substancję.

Badacze stopniowo zwiększają dawkę w kolejnych grupach (tak zwany projekt z dawkami rosnącymi), starannie śledząc działania niepożądane, parametry życiowe i badania laboratoryjne. Dawkę startową wybiera się z dużym zapasem bezpieczeństwa na podstawie danych przedklinicznych.

Równolegle bada się farmakokinetykę: jak szybko substancja się wchłania, jakie jest jej maksymalne stężenie we krwi, jak długo krąży i jaką drogą jest wydalana. Dane te są potrzebne, aby wybrać schemat przyjmowania dla kolejnych faz.

Dla farmakologii sportowej ważne jest zrozumienie, że to właśnie dane z pierwszej fazy najczęściej są cytowane w odniesieniu do substancji eksperymentalnych. Na przykład badanie LGD-4033 na zdrowych mężczyznach (Basaria et al., 2013) trwało 21 dni i objęło kilkudziesięciu uczestników. Takie prace dają cenne informacje, ale nie są stworzone po to, by udowodnić bezpieczeństwo długotrwałego stosowania.

Faza II: czy jest efekt i w jakiej dawce

Druga faza prowadzona jest na pacjentach z docelową chorobą — zwykle od kilkudziesięciu do kilkuset osób. Tu po raz pierwszy systematycznie sprawdza się, czy lek daje efekt kliniczny, i poszukuje się optymalnej dawki, przy której stosunek korzyści do ryzyka jest najlepszy.

Badania drugiej fazy często są randomizowane i kontrolowane placebo, ale niewielkie pod względem rozmiaru i czasu trwania. Nierzadko wykorzystują „surogatowe” punkty końcowe — parametry laboratoryjne lub instrumentalne, które jedynie pośrednio odzwierciedlają korzyść dla pacjenta. Na przykład przyrost masy beztłuszczowej zamiast zmniejszenia upadków lub śmiertelności.

Właśnie w drugiej fazie następuje największy odsiew. Lek może okazać się niewystarczająco skuteczny, mieć nieakceptowalne działania niepożądane lub nie mieć przewag nad już dostępnymi lekami. Pozytywny wynik drugiej fazy również nie gwarantuje sukcesu trzeciej: parametr surogatowy może nie przełożyć się na realną korzyść kliniczną.

Dobrym przykładem jest ostaryna (enobosarm). W badaniu drugiej fazy zwiększała masę beztłuszczową u osób w podeszłym wieku (Dalton et al., 2011), ale w kolejnych badaniach trzeciej fazy u pacjentów onkologicznych nie udało się przekonująco osiągnąć postawionych celów funkcjonalnych i lek nie uzyskał rejestracji.

Faza III, rejestracja i faza IV

Trzecia faza to duże randomizowane badania kontrolowane, w których biorą udział setki lub tysiące pacjentów, często w wielu krajach. Mają one potwierdzić skuteczność leku w odniesieniu do klinicznie istotnych punktów końcowych i zebrać wystarczająco danych o bezpieczeństwie, aby ocenić częstsze reakcje niepożądane.

Na podstawie wyników wszystkich faz producent składa dokumentację rejestracyjną regulatorowi (FDA, EMA lub organowi krajowemu). Eksperci oceniają skuteczność, bezpieczeństwo, jakość produkcji i projekt ulotki. Rejestracja oznacza, że dla określonych wskazań korzyść z leku przeważa nad jego ryzykiem.

Po rejestracji zaczyna się czwarta faza — badania postmarketingowe i nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii. Regulator może zobowiązać producenta do przeprowadzenia dodatkowych badań bezpieczeństwa. Właśnie na tym etapie wykryto ryzyko sercowo-naczyniowe rofekoksybu i sybutraminy.

Ogólne zasady planowania wszystkich faz podsumowano w wytycznej ICH E8(R1), zaktualizowanej w 2021 roku. Podkreśla ona wagę jakości danych już od etapu projektowania badania.

Ilu kandydatów dociera do końca

Analiza Haya i współautorów (2014), która objęła tysiące programów rozwojowych, wykazała: jedynie około 10% leków, które weszły w pierwszą fazę, ostatecznie uzyskało zatwierdzenie FDA. Praca Wonga, Siaha i Lo (2019), która wykorzystała inny zestaw danych i metodykę, dała ogólną ocenę prawdopodobieństwa sukcesu od pierwszej fazy do zatwierdzenia na poziomie około 14%, ze znacznymi różnicami między kierunkami terapeutycznymi.

Opracowanie jednego nowego leku, według oceny DiMasiego i współautorów (2016), z uwzględnieniem kosztu nieudanych projektów i kosztu kapitału, kosztuje średnio kilka miliardów dolarów. Cała droga od odkrycia cząsteczki do apteki zajmuje zwykle ponad dziesięć lat.

• niewystarczająca skuteczność — najczęstsza przyczyna niepowodzenia w drugiej i trzeciej fazie;
• problemy z bezpieczeństwem — od toksyczności po niekorzystny stosunek korzyści do ryzyka;
• komercyjne i strategiczne decyzje firm;
• problemy z jakością farmaceutyczną i produkcją.

Stąd praktyczny wniosek dla czytelnika: zdanie „substancja przeszła drugą fazę” oznacza, że przed nią jeszcze najbardziej odpowiedzialne badania, które przechodzi tylko część kandydatów. A zdanie „była badana przez firmę, ale rozwój wstrzymano” może oznaczać, że właśnie na tym etapie wykryto problem.

Wnioski redakcji

Badania kliniczne to proces sekwencyjny, w którym każda faza odpowiada na swoje pytanie: od tolerancji u pierwszych ochotników po potwierdzenie korzyści na tysiącach pacjentów i monitorowanie rzadkich ryzyk po rejestracji.

Tylko niewielka część cząsteczek, które weszły w rozwój kliniczny, staje się lekami. Dlatego wczesne dane, nawet obiecujące, nie są podstawą do uznania substancji za skuteczną lub bezpieczną.

Dla wielu substancji popularnych w środowisku sportowym rozwój kliniczny zatrzymał się na pierwszej lub drugiej fazie. Ich „dowodowe” argumenty opierają się na danych, które z definicji nie mogą zagwarantować bezpieczeństwa długotrwałego stosowania.

Redakcja zaleca także zapoznanie się z naszymi materiałami o nadzorze nad bezpieczeństwem farmakoterapii, o przyczynach wstrzymania rozwoju leków oraz o tym, jak czytać badania na zwierzętach.

Bibliografia

1. International Council for Harmonisation. ICH E8(R1): General considerations for clinical studies. 2021.
2. International Council for Harmonisation. ICH E6(R2): Guideline for good clinical practice. 2016.
3. World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 2013;310(20):2191–2194.
4. Hay M, Thomas DW, Craighead JL, Economides C, Rosenthal J. Clinical development success rates for investigational drugs. Nat Biotechnol. 2014;32(1):40–51.
5. Wong CH, Siah KW, Lo AW. Estimation of clinical trial success rates and related parameters. Biostatistics. 2019;20(2):273–286.
6. DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW. Innovation in the pharmaceutical industry: new estimates of R&D costs. J Health Econ. 2016;47:20–33.
7. Basaria S, Collins L, Dillon EL, et al. The safety, pharmacokinetics, and effects of LGD-4033, a novel nonsteroidal oral, selective androgen receptor modulator, in healthy young men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013;68(1):87–95.
8. Dalton JT, Barnette KG, Bohl CE, et al. The selective androgen receptor modulator GTx-024 (enobosarm) improves lean body mass and physical function in healthy elderly men and postmenopausal women: results of a double-blind, placebo-controlled phase II trial. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2011;2(3):153–161.