Historia leku Trimetazydyna

Trimetazydyna to jeden z niewielu „metabolicznych” leków kardiologicznych, który przeszedł drogę od popularnego środka na dławicę piersiową do substancji zakazanej w sporcie. Redakcja prześledziła, jak zmieniały się poglądy na ten lek: od pierwszych obserwacji klinicznych po europejską ponowną ocenę bezpieczeństwa i skandale dopingowe ostatniej dekady.

Początki: poszukiwanie „energetycznego” podejścia do niedokrwienia

Większość klasycznych środków przeciw dławicy piersiowej — azotany, beta-blokery, blokery kanałów wapniowych — działa hemodynamicznie: zmniejsza obciążenie serca, obniża częstość skurczów serca lub rozszerza naczynia. W połowie XX wieku farmakolodzy zaczęli szukać innej drogi: nie zmieniać przepływu krwi, lecz pomóc samym komórkom mięśnia sercowego skuteczniej wykorzystywać ten tlen, który do nich dociera.

Właśnie w tym nurcie we Francji zsyntetyzowano trimetazydynę — pochodną piperazyny z trzema grupami metoksylowymi na pierścieniu benzenowym (stąd i nazwa). Lek opracowała francuska firma farmaceutyczna Servier i od lat 70. XX wieku zaczął być stosowany w praktyce klinicznej pod nazwą handlową Vastarel (Preductal na rynku postradzieckim).

W tamtym czasie dokładny mechanizm molekularny działania nie był znany. Lekarze opierali się na obserwacjach klinicznych: u pacjentów z dławicą wysiłkową zmniejszała się częstość napadów, a podczas przyjmowania leku nie obserwowano spadku ciśnienia ani istotnego zwolnienia tętna. To korzystnie wyróżniało trimetazydynę spośród innych środków, zwłaszcza dla pacjentów z niskim ciśnieniem.

Stopniowo lek rozprzestrzenił się w Europie, Azji, Ameryce Łacińskiej i krajach byłego ZSRR. Jednocześnie w USA nie uzyskał zatwierdzenia FDA, co później stanie się ważnym szczegółem jego „sportowej” biografii: dla wielu amerykańskich lekarzy i sportowców substancja ta pozostawała mało znana.

Wraz z rozszerzeniem stosowania rosło i spektrum wskazań. Oprócz dławicy piersiowej w wielu krajach trimetazydynę zaczęto przepisywać przy zawrotach głowy, szumach usznych i zaburzeniach naczyniówkowo-siatkówkowych — czyli tam, gdzie zakładano niedokrwienną naturę objawów. Jak pokaże dalsza historia, baza dowodowa dla tych wskazań była słaba.

Odczytanie mechanizmu działania

Przez dziesięciolecia trimetazydynę opisywano niejasno — jako „cytoprotektor” czy „środek przeciwniedotlenieniowy”. Sytuacja zmieniła się na przełomie lat 90. i 2000., gdy badania metabolizmu serca wykazały, że lek przesuwa metabolizm energetyczny mięśnia sercowego z utleniania kwasów tłuszczowych na utlenianie glukozy.

Kluczowa stała się praca Kantora i współautorów, opublikowana w 2000 roku w czasopiśmie Circulation Research. Autorzy wykazali, że trimetazydyna hamuje długołańcuchową 3-ketoacylo-CoA-tiolazę — enzym ostatniego etapu beta-utleniania kwasów tłuszczowych w mitochondriach. Odtąd lek zalicza się do klasy inhibitorów częściowego utleniania kwasów tłuszczowych (inhibitorów pFOX).

Logika takiego wpływu jest prosta: aby uzyskać taką samą ilość ATP, utlenianie glukozy wymaga mniej tlenu niż utlenianie tłuszczów. W warunkach niedokrwienia, gdy brakuje tlenu, teoretycznie daje to komórce przewagę, zmniejsza gromadzenie mleczanu i wewnątrzkomórkowej kwasicy.

Później pojawiły się dane, że nie wszystko jest tak jednoznaczne: część badaczy podawała w wątpliwość, czy w organizmie osiągane są stężenia wystarczające do istotnego hamowania tiolazy. Jednak właśnie „metaboliczny” model stał się powszechnie przyjęty i określił, jak lek postrzega się i w kardiologii, i — niestety — w środowisku sportowym.

Ponowna ocena bezpieczeństwa i zawężenie wskazań

Punktem zwrotnym stała się europejska procedura ponownej oceny, zainicjowana przez Francję. W 2012 roku Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków (EMA) przeanalizował stosunek korzyści do ryzyka trimetazydyny dla wszystkich zarejestrowanych wskazań.

Wniosek był surowy: w leczeniu zawrotów głowy, szumów usznych i zaburzeń widzenia korzyści z leku nie przeważają nad ryzykiem, dlatego wskazania te zostały usunięte. Pozostało tylko jedno — dodatkowa (nie pierwszego rzutu) terapia stabilnej dławicy piersiowej u pacjentów, u których inne leki przeciwdławicowe są niewystarczająco skuteczne lub źle tolerowane.

Główną przyczyną obaw stały się zaburzenia ruchowe: parkinsonizm, drżenie, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia chodu. Takie przypadki opisywano w literaturze, m.in. w hiszpańskich obserwacjach Martí Massó i współautorów, gdzie objawy w większości ustępowały po odstawieniu leku. Szczególnie podatni okazali się pacjenci w podeszłym wieku i osoby z obniżoną funkcją nerek.

Decyzją EMA do ulotki dodano nowe przeciwwskazania (choroba Parkinsona, objawy parkinsonowskie, drżenie, zespół niespokojnych nóg, ciężka niewydolność nerek) oraz wymóg dostosowania dawki przy umiarkowanym zaburzeniu funkcji nerek i u osób w starszym wieku.

Trimetazydyna w sporcie i w historii antydopingowej

Idea „optymalizacji energetyki serca” nieuchronnie przyciągnęła uwagę sportowców, zwłaszcza w dyscyplinach wytrzymałościowych. Lek był dostępny, tani i w wielu krajach wydawany bez ścisłej kontroli, a jego reputacja „bezpiecznego metabolika” sprzyjała niekontrolowanemu stosowaniu.

Światowa Agencja Antydopingowa (WADA) włączyła trimetazydynę do Listy zakazanej od 1 stycznia 2014 roku — początkowo do grupy stymulantów. Już od 2015 roku przeniesiono ją do klasy S4 „Hormony i modulatory metaboliczne”, gdzie znajduje się do dziś i jest zakazana zarówno w okresie startowym, jak i pozastartowym.

Praktycznie zaraz po włączeniu do listy doszło do głośnych przypadków. W 2014 roku trimetazydynę wykryto w próbce chińskiego pływaka, mistrza olimpijskiego Sun Yanga; sportowiec wyjaśnił jej przyjmowanie leczeniem objawów sercowych i otrzymał trzymiesięczną dyskwalifikację.

Najgłośniejsza stała się sprawa rosyjskiej łyżwiarki figurowej Kamili Walijewej: pozytywna próbka pobrana w grudniu 2021 roku stała się znana podczas Igrzysk Olimpijskich 2022 w Pekinie. Sportowy Sąd Arbitrażowy (CAS) w 2024 roku zdyskwalifikował zawodniczkę na cztery lata. Sprawa ta, między innymi, zaostrzyła dyskusję o ochronie nieletnich sportowców i odpowiedzialności otoczenia.

• 2014:włączenie do Listy zakazanej WADA.
• 2015:przeniesienie do klasy S4 (modulatory metaboliczne).
• Po 2014:seria pozytywnych próbek w pływaniu, kolarstwie, podnoszeniu ciężarów i łyżwiarstwie figurowym.

Współczesne miejsce leku w medycynie

Dziś trimetazydyna pozostaje zarejestrowana w wielu krajach europejskich, na Ukrainie i w Azji, jednak jej rola jest skromniejsza niż kilka dekad temu. Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczące przewlekłych zespołów wieńcowych (2019) traktują ją jako lek drugiego rzutu dla pacjentów, u których podstawowa terapia jest niewystarczająca lub źle tolerowana.

Przegląd systematyczny Cochrane (Ciapponi i wsp., 2005) wykazał, że lek zmniejsza liczbę napadów dławicy piersiowej i poprawia tolerancję wysiłku, jednak jakość dowodów była ograniczona, a dane o wpływie na śmiertelność — niewystarczające.

Dużym testem stało się randomizowane badanie ATPCI (2020), w którym trimetazydynę dodawano do standardowej terapii po przezskórnej interwencji wieńcowej. Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo, co jeszcze bardziej utrwaliło rolę leku jako środka objawowego.

Aktywnie badany jest potencjał trimetazydyny w niewydolności serca, kardiomiopatiach, a także w ochronie nerek podczas podawania środków kontrastowych. Kierunki te na razie nie stały się standardem leczenia, a ich wyniki różnią się między badaniami.

Wnioski redakcji

Historia trimetazydyny to historia o tym, jak leki o logicznej i atrakcyjnej koncepcji stopniowo zyskują bardziej trzeźwą ocenę. Od szerokiego „naczyniowego” stosowania lek przeszedł drogę do wąskiego wskazania z jasnymi ograniczeniami.

Odczytanie mechanizmu działania uczyniło trimetazydynę wzorcem terapii metabolicznej, ale zarazem celem dla sportowców szukających „legalnego” sposobu na zwiększenie wytrzymałości. Odpowiedzią stało się włączenie do Listy zakazanej WADA i szereg dyskwalifikacji.

Dla pacjentów główna lekcja — trimetazydyna ma realne ryzyko, przede wszystkim neurologiczne, i nie powinna być przyjmowana bez zalecenia i kontroli lekarza.

Zalecamy też przeczytać nasze materiały o mechanizmie działania trimetazydyny, o porównaniu meldonium i trimetazydyny, a także o tym, komu ten lek jest przeciwwskazany.

Bibliografia

1. Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res. 2000;86(5):580–588.
2. European Medicines Agency. Assessment report for trimetazidine containing medicinal products (Article 31 referral). London: EMA; 2012.
3. Ciapponi A, Pizarro R, Harrison J. Trimetazidine for stable angina. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(4):CD003614.
4. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2020;41(3):407–477.
5. Ferrari R, Ford I, Fox K, et al. Efficacy and safety of trimetazidine after percutaneous coronary intervention (ATPCI): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2020;396(10254):830–838.
6. Martí Massó JF, Martí I, Carrera N, et al. Trimetazidine induces parkinsonism, gait disorders and tremor. Therapie. 2005;60(4):419–422.
7. World Anti-Doping Agency. The World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List. Montreal: WADA; 2025.